વંસ અપોન અ ટાઈમ ઈન મુંબઈ વર્ષ 2010માં રજૂ થઈ હતી. ફિલ્મની સફળતાને જોતા તેની સીકવલ 'વંસ અપોન અ ટાઈમ ઈન મુંબઈ દોબારા' નામથી બનાવવામાં આવી છે. ફિલ્મની સ્ટોરી ત્યાંથી જ શરૂ થાય છે જ્યા અગાઉ ખતમ થઈ હતી. અગાઉની ફિલ્મમાં શોએબ ખાનનુ પાત્ર ઈમરાન હાશમીએ ભજવ્યુ હતુ અને સીકવલમાં આ પાત્રને અક્ષય કુમાર ભજવી રહ્યા છે. કારણ કે એ માટે નિર્દેશક મિલન લુથરિયાને થોડો સિનિયર કલાકાર જોઈતો હતો.
પોતાના ગુરૂ સુલ્તાન મિર્જા (અજય દેવગન)ની હત્યા કરી શોએબ ખાન (અક્ષય કુમાર) હવે માફિયા સરગના બની ચુક્યો છે. તેનુ સામ્રાજ્ય હવે મુંબઈથી નીકળીને ઘણુ આગળ વધી ગયુ છે. અપરાધોના ઢગલા પર ઉભો શોએબ અવારનવાર એ ગરીબ વસ્તીમાં જઈને પોતાની જૂની યાદો તાજી કરે છે, જ્યા તે ઉછરીને મોટો થયો.
આ વસ્તીમાં એક દિવસ શોએબની મુલાકાત અસલમ (ઈમરાન ખાન)સાથે થાય છે. ઈમરાનથી પ્રભાવિત થઈને શોએબ તેને પોતાનો શિષ્ય બનાવી લે છે અને તેને પોતાની રીતે ટ્રેઈંડ કરે છે.
નવોદિત અભિનેત્રી યાસ્મીન (સોનાક્ષી સિન્હા) પર શોએબની નજર પડે છે અને તે તેનો આશિક બની જાય છે. શોએબનો શિષ્ય અસલમ પણ યાસ્મીનને પ્રેમ કરે છે. આ વાતને લઈને ગુરૂ-શિષ્ય વચ્ચે તણાવ વધી જાય છે.